Medgene Slovensko
Farmakogenetika skúma vplyv genetických predispozícií pacienta na účinnosť a výskyt nežiaducich účinkov liekov. Táto oblasť je základom personalizovanej medicíny. Výsledok farmakogenetického vyšetrenia pacienta ovplyvňuje výber a dávkovanie lieku s ohľadom na prevenciu toxicity a predikciu farmakoterapeutického efektu.
Identifikácia pacientov s deficitom CYP2C19
Klinicky najdôležitejšia úloha tohto enzýmu je v metabolizme klopidogrelu, ďalej omeprazolu a iných „žalúdočných“ liekov, antidepresív, benzodiazepínov. Varianty CYP2C19 (najmä nositelia alel *2 a *3) sú zodpovedné za premenu klopidogrelu na bioaktívne metabolity a za nedostatočný antiagregačný efekt so zvýšeným rizikom kardiovaskulárnych komplikácií. Klinické štúdie naznačujú, že až 25 % kaukazskej populácie má poruchu funkcie CYP2C19 a 3 % majú úplný nedostatok tohto enzýmu. U týchto pacientov je potrebné zvoliť alternatívnu liečbu, pretože podávanie klopidogrelu je neúčinné a pacienti sú vystavení riziku nežiaducich kardiovaskulárnych príhod. Naopak, pacienti, ktorí sú nositeľmi jednej alebo dvoch alel zvýšenej aktivity CYP2C19*17, sú vystavení riziku zvýšenej inhibície agregácie trombocytov a vnútorného krvácania.
Identifikácia pacientov s deficitom CYP2D6
CYP2D6 sa podieľa na metabolizme približne 20 - 30 % najčastejšie používaných liekov, ako sú opioidné analgetiká, antidepresíva, antipsychotiká, beta-blokátory, propafenon, antagonisti 5-HT3 receptoru. Účinnosť tamoxifénu tiež vykazuje súvislosť s genotypom CYP2D6. Metabolická aktivita CYP2D6 je pod kontrolou rôznych aliel, na základe ktorých možno klasifikovať 4 hlavné fenotypy: pomalí metabolizátori (PMs), intermediárni metabolizátori (IMs), extenzívni metabolizátori (EMs) a ultrarýchli metabolizátori (UMs). PMs sú nositeľmi dvoch deficitných aliel, majú tak nízku alebo žiadnu metabolickú aktivitu. Sú vystavení vyššiemu riziku toxicity následkom vysokých hladín nezmetabolizovaného liečiva, alebo naopak je u nich riziko zlyhania terapie v prípade užívania liečiv, ktoré vyžadujú pre svoj účinok metabolickú premenu. CYP2D6 je extrémne polymorfný gén. Doteraz bolo charakterizovaných viac ako 70 rôznych alel, z ktorých päť (CYP2D6*1A, *2, *2B, *4A a *5) predstavuje 87 % všetkých alel v európskej populácii.
Identifikácia pacientov s deficitom DPD
5-fluorouracil (5-FU) je cytostatikum používané na liečbu rakoviny pankreasu, prsníka alebo hrubého čreva. Enzým dihydropyrimidíndehydrogenáza (DPD) je prvým a najdôležitejším krokom pri degradácii podaného 5-FU v tele pacienta. Jedným z rizikových faktorov závažnej toxicity je nedostatok enzýmu dihydropyrimidíndehydrogenázy kódovaného génom DPYD. Ten je rozhodujúci pre katabolizáciu 5-FU na neaktívne metabolity. Cieľom je preto identifikovať pacientov s deficitom DPD pred začatím liečby, individuálne upraviť dávku 5-FU a znížiť riziko závažných nežiaducich účinkov súvisiacich s liečbou. Podľa Európskej liekovej agentúry (EMA) sa preto odporúča pred začatím liečby fluoropyrimidínmi stanoviť fenotyp a/alebo genotyp.
Štyri varianty genotypu DPYD (s prevalenciou 2 - 8 % v európskej a severoamerickej populácii) sú spojené so zvýšeným rizikom závažnej toxicity (c.1905+1G>A (DPYD*2A), c.1679T>G (DPYD*13), c.2846A>T a c.1236G>A (haplotyp B3). So zvýšeným rizikom závažnej toxicity však môžu byť spojené aj iné zriedkavé varianty genotypu DPYD.
Identifikácia pacientov s deficitom TPMT
Genotypizácia TPMT pred liečbou tiopurínmi umožňuje individualizovať dávkovanie a predchádzať závažným toxickým vedľajším účinkom. Deficit tiopurín S-metyltransferázy (TPMT) je metabolický defekt, ktorý zvyšuje riziko nežiadúcich účinkov liekov, najmä toxického poškodenia krvotvorného systému, počas liečby tiopurínovými liekmi. Tiopurín S-metyltransferáza (TPMT) je enzým, ktorý katalyzuje S-metyláciu tiopurínových liečiv (cytotoxických liečiv 6-merkaptopurínu a 6-tioguanínu a imunosupresíva azatioprínu), čím znižuje ich premenu na cytotoxické tioguanínové nukleotidy (TGN) inkorporované do DNA a/alebo RNA. Deficit TPMT preto vedie k zvýšenej premene pôvodných tiopurínových liečiv na toxické TGN.
Aktivita tiopurín S-metyltransferázy podlieha genetickým variantom v géne TPMT: približne 10 % kaukazskej populácie má o 75 % zníženú aktivitu TPMT, zatiaľ čo približne jeden z 300 ľudí nemá merateľnú aktivitu TPMT (TPMT*3A). Alely TPMT *2 (c.238G>C, p.Ala80Pro), *3B (c.460G>A, p.Ala154Thr), *3C (c.719A>G, p.Tyr240Cys) a *3A (c.460 G>A, p.Ala154Thr a c.719A>G, p.Tyr240Cys) sú najčastejšou príčinou genetického deficitu TPMT. Pacienti s nádorovým ochorením, najmä deti, ktorí sú nositeľmi genetických variantov TPMT*2, TPMT*3B alebo TPMT*3C, majú výrazne zvýšené riziko závažných až život ohrozujúcich vedľajších účinkov (neutropénie) počas liečby tioguanínom, merkaptopurínom alebo azatioprínom.